Die erste Kirche an der Stelle des heutigen Doms wurde im Jahre 897 geweiht. Nach Umbau und Erweiterung zur dreischiffigen Pfeilerbasilika (bis 1190) wurde diese in der Zeit von 1230 - 1490 überbaut, so dass das heutige Gotteshaus als dreischiffige Hallenkirche mit Querhaus entstand.

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Der gotische Dom ist unvollendet, Westwand mit Portal sowie der nördliche Turm der romanischen Vorgängerkirche blieben erhalten. Die Bezeichnung "Dom" (Bischofskirche) existiert seit 1701, als das Amt des Stiftspropstes an den Erzbischof von Trier gefallen war, zu dessen Bistum Wetzlar damals gehörte.

Seit 1542 ist die Kirche auch für den evangelischen Gottesdienst geöffnet - nachdem die Stadt Wetzlar sich zum Glauben Martin Luthers bekannte. Seitdem wird der Dom von beiden Konfessionen als Simultankirche genutzt, lange Zeit in unterschiedlichen Gebäudeteilen.

Die jüngste ist die Ökumene-Glocke

Nach einem Bombentreffer 1945 wurden Teile des Chors sowie der Lettner (Trennung zwischen katholischem Chorraum und evangelischem Hauptbau) zerstört. Der Lettner wurde nicht wieder aufgebaut und so nutzen seitdem evangelische und katholische Christen den gleichen Kirchenraum. Die heutige, 1955 eingeweihte große Domorgel wurde von der Wetzlarer Industriellenfamilie Dr. Ernst Leitz gestiftet – unter der Voraussetzung, dass beide Konfessionen sie nutzen.

Sieben Glocken (im Südturm und im Dachreiter) laden die Gläubigen zum Gottesdienst ein. Die älteste Glocke stammt aus dem Jahr 1100, die jüngste ist die fast 900 Jahre später von einer Handelskette gestiftete Glocke mit der Inschrift: "Ökumene-Glocke 1998 – ut omnes unum sint"("dass alle eins seien").

Darüber hinaus existiert noch die Stundenglocke über der Türmer-Wohnung im Südturm.